Патофизиологические механизмы послеродовой депрессии
Перевод с английского статьи "Pathophysiological Mechanisms Implicated in Postpartum Depression" by Jennifer L. Payne and Jamie Maguire

1. Обзор послеродовой депрессии

Послеродовая депрессия (ПРД) — серьезное психическое расстройство, недостаточно изученное (как клинически, так и экспериментально) и недостаточно диагностируемое. Послеродовая депрессия, наиболее распространенное осложнение родов, негативно влияет на мать: самоубийства составляют примерно 20% от всех послеродовых смертей [1]. Кроме того, материнская депрессия также оказывает неблагоприятное воздействие на поведенческое, эмоциональное и когнитивное развитие младенцев [2−9]. Таким образом, понимание основных нейробиологических механизмов, способствующих этому разрушительному расстройству, является обязательным. Здесь мы делаем обзор послеродовой депрессии (раздел 1), обсуждаем потенциальные биомаркеры (раздел 2) и углубляемся в то, что известно о потенциальных факторах, способствующих нейробиологии, лежащей в основе послеродовой депрессии, включая обзор текущих генетических (раздел 3) и эпигенетических (Раздел 4) факторов, а также биохимические факторы, такие как нейроэндокринные (Раздел 5), нейротрансмиттерные (Раздел 6) и нейровоспалительные (Раздел 7) изменения, связанные с послеродовой депрессией. Наконец, мы рассматриваем новые направления исследований, сосредоточенные на изменениях на уровне нейронных контуров, способствующих послеродовой депрессии (раздел 8). В этом обзоре предпринята попытка создать всеобъемлющий источник информации о потенциальных нейробиологических механизмах, лежащих в основе послеродовой депрессии, однако, учитывая широкий объем этого обзора, невозможно глубоко углубиться в каждую тему. Поэтому при необходимости мы ссылаемся на другие обзоры, в которых подробно обсуждается каждая из этих областей, включая: биологические процессы [10−12], потенциальные эндокринные механизмы [13−15], иммунную систему [16; 17] генетические факторы [18], а также полезный обзор разнообразных нейробиологических факторов при послеродовой депрессии [19]. Кроме того, этот обзор сосредоточен на послеродовой депрессии и, следовательно, в основном обсуждает исследования на женщинах, хотя результаты, полученные у мужчин, включены там, где это необходимо.

1.1 Распространенность ПРД

Депрессия, исторически называемая меланхолией, была классифицирована как психическое расстройство, возникшее еще в 1800-х годах, когда были предприняты первые попытки собрать статистическую информацию о распространенности психических заболеваний. С тех пор большая депрессия была включена в Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (DSM) с момента его создания в 1952 году, тогда как послеродовая депрессия не признана уникальной диагностической категорией. Первоначально послеродовая депрессия была классифицирована как подтип большой депрессии, указанный в DSM-IV как «Большое депрессивное расстройство с послеродовым началом», а теперь в DSM-5 классифицируется как «Большое депрессивное расстройство с началом в перипартальном периоде» в DSM-5, учитывая что манифестация симптомов начинается во время беременности примерно у трети пациенток с послеродовой депрессией [20]. Диагностика большой депрессии требует наличия пяти и более из следующих симптомов: подавленное настроение, снижение интереса или удовольствия от деятельности, изменение массы тела (более 5% за один месяц), бессонница, психомоторное возбуждение или заторможенность, утомляемость или упадок сил, энергии, чувства бесполезности или чрезмерной или неуместной вины, снижения способности концентрироваться или повторяющихся мыслей о смерти или суицидальных мыслей. Критерии для спецификации перинатального периода, перечисленные в DSM-5, предусматривают, что появление симптомов должно произойти во время беременности или в течение первых четырех недель после родов. Четырехнедельный период остается несколько спорным [21], и были попытки увеличить этот период до 6 месяцев после родов. Однако примечательно, что согласно генетическим исследованиям, только депрессивные эпизоды, начинающиеся в течение первых четырех недель после родов, демонстрируют семейное наследование [22; 23].

Частота возникновения большого депрессивного расстройства выше у мужчин, чем у женщин [24], а перинатальный период считается особенно уязвимым периодом для проявления проблем психического здоровья, включая депрессию. Однако во многих исследованиях, изучающих частоту послеродовой депрессии, не сравниваются показатели с контрольными группами небеременных женщин, и, учитывая данные о том, что депрессия в большей степени не диагностируется у беременных женщин по сравнению с не беременными женщинами [25], сравнение между исследованиями затруднено. Несколько исследований, в которых пытались изучить общий уровень депрессии в послеродовом периоде по сравнению с контрольной группой небеременных (не послеродовых), не обнаружили убедительных доказательств увеличения частоты депрессии, связанной с послеродовым периодом [26−28]. Хотя эти исследования показали, что общая частота депрессии может не сильно отличаться через 6 месяцев по сравнению с контрольной группой [27], частота возникновения депрессии оказалась в 2−3 раза выше [26; 27], а уровень симптомов был выше у женщин в послеродовом периоде по сравнению с не беременными из контрольной группы [28]. Напротив, крупное исследование, пытавшееся напрямую измерить частоту психических расстройств у беременных и женщин в послеродовом периоде, продемонстрировало повышенный риск депрессии в послеродовом периоде по сравнению с не беременными женщинами [29]. В целом данные свидетельствуют о том, что послеродовой период является уязвимым временем для проявления депрессии.
Считается, что распространенность послеродовой депрессии составляет примерно 10−20% [30; 31], однако распространенность широко варьирует в зависимости от культуры [32; 33] и уровня доходов исследуемых стран [34]. Таким образом, было высказано предположение, что предполагаемая частота послеродовой депрессии в 10−20% может быть недооценкой глобальной проблемы, при этом более низкие показатели являются результатом различий в показателях скрининга или его методах, социально-экономической среде, культурных нормах, структуре социальной поддержки и восприятия психического здоровья/стигмы во всем мире. Фактически было обнаружено, что послеродовая депрессия часто не диагностируется или диагностируется редко [35; 36], при этом, по некоторым оценкам, более 50% женщин с послеродовой депрессией не получают диагноз ([37; 38], обзор см. в [33]). Раздавались призывы к усилению скрининга психического здоровья в послеродовом периоде [39], и недавние исследования показывают, что проблемы психического здоровья могут быть более распространены у женщин в послеродовом периоде, чем считалось ранее.

1.2. Факторы риска окружающей среды

Факторы окружающей среды, такие как предыдущий неблагоприятный жизненный опыт, история депрессии и тревожных расстройств, социокультурные роли, психологические характеристики и навыки совладания, как известно, влияют на риск развития большого депрессивного расстройства как у мужчин, так и у женщин, но могут также способствовать возникновению различий в заболеваемости между мужчинами и женщинами [40]. Были идентифицированы многочисленные факторы риска окружающей среды для послеродовой депрессии, которые включают пренатальную депрессию, пренатальную тревогу, нарушение взаимодействия ребенка с матерью, отсутствие социальной поддержки, финансовый и/или семейный стресс и неблагоприятные жизненные события [21; 41; 42]. Многие факторы риска послеродовой депрессии подпадают под категорию стресса. До недавнего времени многие исследования, изучающие роль стресса, были сосредоточены на жизненных стрессорах в послеродовом периоде, которые являются предикторами послеродовой депрессии и положительно коррелируют с оценкой тяжести депрессии ([43−45], обзор см. в [46]). В соответствии с этим представлением, женщины с послеродовой депрессией имели в три раза более высокие показатели индекса ежедневного стресса (ESI) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [47]. Кроме того, существует значительная связь между стрессовыми жизненными событиями и тяжестью депрессивных симптомов [48−50]. Неблагоприятные жизненные события как фактор риска послеродовой депрессии в последнее время вызывают большой интерес [47; 51]. Было обнаружено, что женщины, которые пережили несколько неблагоприятных жизненных событий, включая сексуальное насилие в детстве или сексуальное насилие во взрослом возрасте, подвергаются повышенному риску послеродовой депрессии и в три раза чаще страдают послеродовой депрессией по сравнению с теми, у кого не было никаких неблагоприятных жизненных событий [47].

В соответствии с клиническими данными о стрессе как факторе риска послеродовой депрессии, во многих животных моделях, используемых для изучения послеродовой депрессии, используются экзогенные модели, основанные на кортикостероне или стрессе (хорошо рассмотренные в [52]). Экзогенного кортикостерона во время беременности или лактации достаточно, чтобы усилить депрессивное и тревожное поведение и вызвать дефицит материнской заботы на моделях грызунов [53; 54]. Хронический стресс во время беременности также вызывает депрессивное и тревожное поведение у матерей в послеродовом периоде и приводит к дефициту ухода за матерями [53; 55−60]. Кроме того, повторное разлучение с матерью, которое, как полагают, имитирует нарушения отношений между младенцем и матерью, связанные с послеродовой депрессией, использовалось для моделирования послеродовой депрессии у грызунов [61]. Наконец, в соответствии с данными о том, что предыдущие неблагоприятные жизненные события являются фактором риска развития послеродовой депрессии, было также показано, что стресс в раннем возрасте усиливает депрессивно-подобное поведение в послеродовом периоде и вызывает дефицит материнской заботы [58]. Эти исследования демонстрируют способность моделировать клинически значимые факторы риска на животных моделях для изучения послеродовых расстройств настроения.

2. Предлагаемые биомаркеры

Было предложено использовать ряд биомаркеров в качестве полезных индикаторов для пациентов с риском послеродовой депрессии, включая нейроэндокринные (см. Раздел 5), эпигенетические (см. Раздел 4) и нейровоспалительные (см. Раздел 7) биомаркеры. Однако многие из этих биомаркеров не были воспроизведены в различных исследованиях, что может быть связано с гетерогенностью популяции пациентов. Мы полагаем, что из этих исследований биомаркеров все еще можно почерпнуть полезную информацию, несмотря на отсутствие подтверждения того, что интеграция этих результатов может указывать на потенциальные общие пути. Обратите внимание, что в этом разделе основное внимание будет уделено только биомаркерам, непосредственно связанным с послеродовой депрессией, а не тем, которые были получены в результате исследований основных депрессивных расстройств. Далее мы предоставим краткое изложение результатов биомаркеров, поскольку эта тема более подробно рассматривается в другом месте [62]. Также важно признать проблемы идентификации биомаркеров, такие как гетерогенность популяции пациентов, ограниченный доступ к образцам (в основном ограниченный факторами, циркулирующими в крови) и отсутствие контроля над условиями эксперимента в клинике.

2.1. Уровень репродуктивных гормонов

Учитывая время появления симптомов, измененные уровни репродуктивных гормонов являются очевидными кандидатами на роль потенциальных биомаркеров. Однако последовательных изменений уровня репродуктивных гормонов в связи с послеродовой депрессией не наблюдалось (обзор см. в [19]). Интересно, что есть доказательства того, что женщины, страдающие послеродовой депрессией, могут быть дифференциально чувствительны к воздействию гонадных стероидов, поскольку отмена супрафизиологических доз эстрадиола и прогестерона усиливала депрессивные симптомы только у пациенток с послеродовой депрессией в анамнезе [63]. Кроме того, было показано, что более низкие уровни окситоцина являются предиктором послеродовой депрессии, а также тяжести симптомов [64]. Однако другое исследование показало, что уровень окситоцина предсказывает симптомы послеродовой депрессии только у пациенток с большим депрессивным расстройством в анамнезе [65].

2.2. Уровень гормонов стресса

В одном исследовании было показано, что плацентарный кортикотропин-рилизинг гормон (CRH) является сильным предиктором послеродовой депрессии и был предложен в качестве полезного диагностического критерия послеродовой депрессии [66]. Однако в последующих комментариях, основанных на этом отчете, предупреждалось, что рекомендации по использованию КРГ в качестве диагностического маркера послеродовой депрессии преждевременны [67]. Фактически, независимое исследование обнаружило обратную зависимость между уровнями плацентарного КРГ и показателями депрессии, но обнаружило, что эта связь не сохранялась при сравнении с поправкой на ковариаты, что позволяет предположить, что плацентарный КРГ не был напрямую связан с повышенным риском послеродовой депрессии и, следовательно, он не является полезным биомаркером [68]. Роль нейроэндокринных факторов, включая дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, в послеродовой депрессии более подробно обсуждается в разделе 5.

2.3. Уровни нейростероидов

Нейроактивный стероид аллопрегнанолон, метаболит прогестерона, также считается потенциальным биомаркером послеродовой депрессии. Было продемонстрировано, что аллопрегнанолон оказывает анксиолитическое и антидепрессивное действие (обзор см. в [69]), что делает его хорошим кандидатом в качестве биомаркера послеродовой депрессии. Кроме того, уровни нейростероидов повышаются во время беременности и резко падают в послеродовом периоде, уровни аллопренанолона снижаются при большом депрессивном расстройстве и повышаются после лечения антидепрессантами [70−73]. В нескольких исследованиях было зафиксировано снижение уровня аллопрегнанолона, связанное с риском развития ПРД [74], снижение частоты послеродового блюза у женщин [75] и отрицательная корреляция сывороточного аллопрегнанолона с симптомами послеродовой депрессии [76]. Однако важно отметить, что в других исследованиях не наблюдалось снижения уровня аллопрегнанолона в крови у пациенток с послеродовой депрессией [77; 78], несмотря на то, что время взятия пробы крови (например, во 2 триместре в сравнении с 3 триместром) может играть роль в различных результатах. Таким образом, связь между уровнями аллопрегнанолона и послеродовой депрессией остается неясной. Изменения уровней нейростероидов при послеродовой депрессии подробно обсуждаются в разделе 5.3. Кроме того, учитывая способность нейростероидов модулировать ГАМКергическую передачу сигналов, эта тема также рассматривается в разделе 6.1.

2.4. Другие факторы

Несколько других факторов также были исследованы в качестве биомаркеров послеродовой депрессии. Например, более высокий уровень β-эндорфина [79], снижение уровня серотонина тромбоцитов [80], увеличение плотности моноаминоксидазы-А [81], низкий уровень омега-3 [82] и более низкий уровень витамина D [83] - все они были связаны с повышенным риском развития послеродовой депрессии, но еще не были воспроизведены.
Генетические полиморфизмы и эпигенетические модификации, связанные с послеродовой депрессией, также считаются полезными биомаркерами послеродовой депрессии и вносят вклад в нейробиологию, лежащую в основе этого расстройства. Более подробно они будут
обсуждаться в разделах 3 и 4.

3. Генетика послеродовой депрессии

Имеются доказательства генетического влияния на послеродовую депрессию, основанные на исследованиях близнецов [84] и семейных исследованиях [22; 23] (обзоры см. в [18; 85]). Полногеномные исследования ассоциаций также выявили отдельные гены-кандидаты, а также потенциальные пути, участвующие в послеродовой депрессии. Исследования генов-кандидатов в основном сосредоточены на генах, ранее вовлеченных в большое депрессивное расстройство, таких как переносчик серотонина, триптофангидроксилаза-2 (TPH2), катехол-О-метилтрансфераза (COMT), моноаминоксидаза (МАО) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF). Интересно, что анализ путей, основанный на генах-кандидатах или объективном скрининге, указывает на передачу сигналов эстрогена и вовлечение оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). Фактически, недавнее исследование выявило 44 варианта риска у пациентов с большой депрессией, причем один из наиболее сильных кандидатов, как известно, участвует в регуляции реакции CRH на стресс [86]. Генетические исследования сталкиваются с теми же ограничениями, что и поиск потенциальных биомаркеров послеродовой депрессии, поскольку гетерогенность популяции пациентов затрудняет идентификацию общих генов или общих биомаркеров. Было подсчитано, что для адекватного полногеномного исследования ассоциаций при большой депрессии потребуется в пять раз больше пациентов, чем при шизофрении, «флагманском» психическом расстройстве у взрослых для геномных исследований [86]. Несмотря на эти проблемы, несколько исследований выявили полиморфизмы в конкретных генах или путях, связанных с послеродовой депрессией. Следующий раздел будет сосредоточен только на исследованиях, которые показывают положительную связь между генетическими вариациями и послеродовой депрессией, и не включает исследования, которые были отрицательными, как это было в случае исследований ассоциации генов-кандидатов нейротрофического фактора головного мозга [87; 88].

3.1. Рецептор эстрогена

Ген альфа-рецептора эстрогена (ESR1) играет роль в обеспечении гормональных изменений в послеродовом периоде, что делает его интересным кандидатом для исследований генетических ассоциаций при послеродовой депрессии. В двух исследованиях полиморфизмы ESR1 были связаны с симптомами послеродовой депрессии [89; 90], хотя не все полиморфизмы оставались значимыми после поправки на множественное тестирование. Кроме того, объективный скрининг транскриптов, связанных с послеродовой депрессией, продемонстрировал обогащение сайтов связывания транскрипции на ESR1 [91]. Необходимо дальнейшее изучение полиморфизмов ESR1. Сам эстроген также участвует в послеродовой депрессии, эта тема обсуждается в разделе 5.1.1.

3.2. 5-НТТ

Появляющиеся данные связывают мутации в переносчике серотонина (5-HTT) с послеродовой депрессией (обзор см. в [82]). Например, полиморфизм гена переносчика серотонина 5-HTT является предиктором депрессии в раннем послеродовом периоде [92−94]. Интересно, что более поздние исследования показали, что полиморфизмы 5-HTT предсказывают симптомы послеродовой депрессии только у пациенток с сопутствующими неблагоприятными жизненными событиями [95], демонстрируя взаимодействие между генами и окружающей средой, а также между двумя факторами риска послеродовой депрессии.

3.3. МАОА

Моноаминоксидаза, А (МАОА) — фермент, участвующий в окислительном дезаминировании аминов, включая дофамин, норадреналин и серотонин. Полиморфизмы в гене, кодирующем МАОА, также были выявлены в связи с послеродовой депрессией [93], а варианты МАОА коррелировали с тяжестью оценок послеродовой депрессии [93]. Интересно, что генетические и эпигенетические изменения в МАОА у взрослых женщин с неблагоприятным жизненным опытом связаны с более высоким риском развития депрессии [96] и повышения уровня кортизола [97], что снова указывает на взаимодействие между генами и окружающей средой, а также на известные факторы риска послеродовой депрессии.

3.4. КОМТ

Подобно МАОА, катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) представляет собой фермент, который расщепляет катехоламины, включая дофамин, адреналин и норадреналин. Также было показано, что полиморфизмы в гене, кодирующем COMT, являются фактором риска послеродовой депрессии, а также положительно коррелируют с показателями депрессии у женщин в ближайшем послеродовом периоде [87; 93; 98].
Интересно отметить, что аналогичные исследования, изучавшие полиморфизмы COMT, связанные с большим депрессивным расстройством в целом, дали противоречивые результаты (обсуждаемые в [99]). Дальнейшее исследование роли мутаций COMT в послеродовой депрессии может выиграть от включения факторов риска окружающей среды.

3.5. TPH2

Триптофангидроксилаза 2 (TPH2) катализирует первую, лимитирующую скорость синтеза серотонина. Было показано, что генетические варианты гена TPH2 имеют интересную связь с послеродовой депрессией, причем определенные варианты связаны с симптомами депрессии в определенные моменты времени в перинатальный период. Например, полиморфизмы в промоторной области были связаны с симптомами депрессии во время беременности и в течение 6−8 месяцев после родов [100], тогда как полиморфизмы в области интрона 8 были связаны только с симптомами депрессии во время беременности, а не в послеродовом периоде [100]. Потенциально интересное взаимодействие между генами и окружающей средой является доказательством того, что экспрессия гена TPH2 отрицательно регулируется глюкокортикоидными рецепторами [101]. Однако взаимодействие между стрессом, осью HPA, неблагоприятными жизненными событиями и экспрессией THP2 еще предстоит полностью изучить.

3.6. Гены, кодирующие окситоцин и окситоциновый рецептор

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене, кодирующем окситоцин (OXT) или рецептор окситоцина (OXTR), также изучались при послеродовой депрессии [102; 103]. Интересно, что SNP в OXT предсказывал как вариации продолжительности грудного вскармливания, так и оценки послеродовой депрессии, тогда как взаимодействие между SNP в OXTR и неблагоприятными жизненными событиями не коррелировало с материнским поведением, но было предиктором оценки депрессии перед родами [103]. Кроме того, взаимодействие между SNP в гене OXTR и состоянием метилирования было обнаружено в связи с послеродовой депрессией [104]. Эта тема будет обсуждаться позже при обзоре эпигенетических изменений, связанных с послеродовой депрессией.


3.7. HMNC1

В полногеномном исследовании сцепления и ассоциации ген гемицентина 1 (HMNC1) имел самую сильную связь с послеродовой депрессией [105], хотя после поправки на множественное тестирование эта связь не была значимой (гемицентин — крупный белок базальной мембраны, выполняющий функцию поддержания полярности, стабилизации положения клеток и архитектуры межклеточных контактов — прим. пер.). Хотя его точная функция остается неясной, HMCN1 высоко экспрессируется в гиппокампе, который, как было показано, изменяется у крыс в результате послеродового падения уровня эстрогена [106] и содержит четыре экспериментально определенных сайта связывания эстрогена [107]. Для дальнейшего изучения связи между HMNC1 и послеродовой депрессией был использован подход гена-кандидата, который подтвердил полиморфизм HMCN1 в связи с послеродовой депрессией [108] на небольшой выборке бразильских женщин. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять роль HMCN1 в основной патофизиологии послеродовой депрессии.

3.8. Ось HPA и ее взаимодействия

Есть ряд данных, которые указывают на участие оси HPA в послеродовой депрессии. Варианты генов MAOA и COMT, оба из которых вовлечены в послеродовую депрессию, также связаны с половыми различиями в ответах кортизола на социальный стрессор [97]. Было показано, что протеинкиназа C бета-типа (PRKCB) является регулятором оси HPA опосредованно через глюкокортикоидные рецепторы (GR) и передачу сигналов кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), а мутации в этом гене также связаны с послеродовой депрессией [90]. Кроме того, полиморфизмы GR и рецептора 1 кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR1) также связаны с послеродовой депрессией [109]. Полиморфизм CRHR1 также положительно коррелировал с тяжестью симптомов депрессии [109]. Эти усилия начинают распутывать взаимодействие между генами и окружающей средой, связанное с биохимическими изменениями при послеродовой депрессией. Эти генетические изменения имеют значение для нейроэндокринных нарушений при послеродовой депрессией (обсуждается в разделе 5.2). Будущие исследования в этом направлении позволят нам выяснить нейробиологические основы послеродовой депрессии.
Из этих коллективных исследований, изучающих генетическую основу послеродовой депрессии, можно сделать два вывода: 1) Ряд исследований продемонстрировал важность окружающей среды, особенно стресса и неблагоприятных жизненных событий, в генетическом риске послеродовой депрессии и 2) Время важно. Многие исследования показывают ассоциации генов, связанные с определенными временными рамками возникновения депрессии в послеродовом периоде, что позволяет предположить, что оценки в разные моменты времени могут быть фактором, способствующим противоречивым результатам.

4. Эпигенетические механизмы послеродовой депрессии

В предыдущем разделе была рассмотрена наследственность послеродовой депрессии с акцентом на гены-кандидаты и потенциальные пути, связанные с риском и степенью депрессивных симптомов в послеродовом периоде. В дополнение к этим генетическим факторам, вполне вероятно, что эпигенетические факторы, которые относятся к изменениям в экспрессии генов, не связанным с изменениями в последовательностях ДНК, а скорее с изменениями в структуре хроматина (метилирование или модификации гистонов), которые влияют на транскрипцию генов, также играют роль. Эпигенетические изменения в экспрессии генов инициируются влиянием окружающей среды и представляют собой перекрестный диалог между окружающей средой и генетикой. Здесь мы рассматриваем новые данные об эпигенетических изменениях, связанных с послеродовой депрессией.
Целевое исследование по изучению опосредованного эстрогеном эпигенетического перепрограммирования с использованием межвидового дизайна выявило профили метилирования ДНК, связанные с послеродовой депрессией, и сопоставило их с индуцированными эстрадиолом профилями метилирования ДНК в гиппокампе мышей, получавших эстроген [110]. Перекрытие этих двух профилей метилирования ДНК предполагает, что люди с риском послеродовой депрессии могут проявлять повышенную чувствительность к эстроген-опосредованным эпигенетическим изменениям в двух генах. Двумя идентифицированными генами были белок гетерохроматина 1, связывающий белок 3 (HP1BP3) и домен 9B повтора тетратрикопептида (TTC9B), оба из которых связаны с синаптической пластичностью, а также с передачей сигналов эстрогена [110]. Интересно, что мыши с нокаутом HP1BP3 демонстрируют дефицит материнской заботы [111]. Важно отметить, что способность прогнозировать послеродовую депрессию на основе уровней экспрессии генов HP1BP3 и TTC9B была воспроизведена в последующем исследовании [112]. Хотя необходима дальнейшая репликация, эпигенетическая модификация этих двух генов может представлять собой биомаркер послеродовой депрессии, который можно использовать для прогнозирования лиц, находящихся в группе риска. Исследование потенциальных эпигенетических модификаций гена OXTR, связанных с послеродовой депрессией, продемонстрировало взаимодействие между генотипом и метилированием ДНК у женщин, у которых развилась послеродовая депрессия [104]. Кроме того, взаимодействие между вариациями метилирования ДНК в OXTR и предыдущими неблагоприятными жизненными событиями наблюдалось в связи с послеродовой депрессией [113]. Также наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями эстрадиола в сыворотке и метилированием ДНК в гене OTXR, особенно у пациенток с послеродовой депрессией, а также взаимодействием между эстрадиолом, метилированием ДНК OXTR и соотношением аллопрегнанолона к прогестерону [113] (рис. 1).
Рис. 1. Эпигенетическая регуляция OXTR и гормональные нарушения, связанные с послеродовой депрессией.
Вариации метилирования ДНК гена OXTR у женщин с послеродовой депрессией отрицательно коррелируют с уровнями эстрадиола в сыворотке (левая панель). Значительное взаимодействие между эстрадиолом, метилированием ДНК OXTR и соотношением аллопрегнанолона и прогестерона также наблюдалось у женщин с послеродовой депрессией. Таким образом, эпигенетические изменения могут влиять на биохимические пути, связанные с послеродовой депрессией.
Эти данные подчеркивают взаимосвязь между эпигенетикой и нейроэндокринными изменениями, связанными с послеродовой депрессией, где изменения в метилировании ДНК гена OXTR отрицательно коррелируют с уровнями эстрадиола в сыворотке (рис. 1, левая панель) и соотношением аллопрегнанолона и прогестерона (рис. 1, правая панель). Исследования эпигенетических модификаций при послеродовой депрессии только начинаются, но эти исследования демонстрируют многообещающие результаты и дают представление о лежащих в основе патофизиологических механизмах. Интересно, что эти исследования указывают на взаимодействие между эпигенетическими модификациями и передачей сигналов репродуктивными гормонами и уровнями нейростероидов, объединяя множество механизмов, вовлеченных в послеродовую депрессию, и объединяя как экологические, так и биологические (генетические) влияния (рис. 1).

5. Нейроэндокринные механизмы послеродовой депрессии

Перинатальный период — это время резких и внезапных изменений уровня гормонов. Этот период также является уязвимым временем для развития расстройств настроения, и считается, что эти два процесса связаны тем, что колебания репродуктивных гормонов могут играть роль в нейробиологии, лежащей в основе послеродовых расстройств настроения, или гипотезы отмены стероидов яичников [63; 114] (обзоры см. в [13; 115]). Кроме того, нейроэндокринные нарушения, такие как повышенный уровень гормонов стресса в перипартальном периоде также вовлечены в нейробиологическую основу послеродовых расстройств настроения. В этом разделе основное внимание будет уделено доказательствам, указывающим на роль нейроэндокринных нарушений в послеродовой депрессии, с упором на роль гормонов яичников и лактогенных гормонов (эстрогена, прогестерона, окситоцина, пролактина), а также гормонов стресса (кортизол, АКТГ, CRH) и их нейростероидных метаболитов (рис. 2).
Рис. 2: Перекрестные помехи между осями HPG и HPA при послеродовой депрессии.
Было показано, что репродуктивные гормоны влияют на функцию оси HPA и наоборот. Например, известно, что передача сигналов эстрогена влияет на функцию оси HPA, еще одного потенциального биохимического медиатора послеродовой депрессии. Следовательно, нарушение регуляции репродуктивных гормонов может привести к нарушению регуляции уровня гормонов стресса, тем самым способствуя послеродовой депрессии. Аналогичным образом, нарушение функции оси HPA может повлиять на уровень репродуктивных гормонов, что также способствует послеродовой депрессии.
Кроме того, в этом разделе будут освещены взаимодействия между репродуктивными гормонами, которые, как было показано, влияют на функцию оси HPA и наоборот (рис. 2). Следует отметить, что гормоны щитовидной железы также участвуют в послеродовой депрессии [116; 117], но могут быть уникальной популяцией или эпифеноменом сопутствующих патологий щитовидной железы, которые, как известно, сопровождаются депрессией [118; 119], поэтому гормоны щитовидной железы не будут включены в настоящее обсуждение.

5.1. Гормоны яичников и лактогенные гормоны

Несмотря на очевидную связь между изменениями уровня репродуктивных гормонов и возникновением послеродовой депрессии, не наблюдается последовательных изменений уровня гормонов, кинетики отмены гормонов или более крупных колебаний, связанных с послеродовой депрессией [19; 50; 77; 115; 120], что, вероятно, отчасти связано с вариабельностью популяции пациентов, а также с методологическими различиями между исследованиями. Однако время появления симптомов, совпадающее с резкими изменениями уровня репродуктивных гормонов, не позволяет игнорировать потенциальную важность этих гормональных колебаний. Хотя абсолютные уровни гормонов могут не различаться у женщин с послеродовой депрессией, чувствительность к колебаниям репродуктивных гормонов на уровне мозга может быть различной. Критическое исследование показало, что прекращение приема репродуктивных гормонов (эстрадиола и прогестерона) увеличивает показатели депрессии только у женщин, перенесших послеродовую депрессию в анамнезе [13], что указывает на то, что их мозг может быть по-разному чувствителен к гормональным изменениям. Дополнительные доказательства роли репродуктивных гормонов в послеродовой депрессии получены в экспериментах на животных, где эти переменные можно лучше контролировать, чем в клинике. В подразделах ниже мы рассмотрим как клинические, так и экспериментальные данные, указывающие на роль репродуктивных и лактогенных гормонов, включая эстроген, прогестерон, окситоцин и пролактин, в нейробиологии, лежащей в основе послеродовой депрессии.

5.1.1. Эстроген

Уровень эстрогена резко повышается перед родами, достигая уровней, в 1000 раз превышающих исходные значения, а затем резко падает после родов. Изменения абсолютного уровня эстрадиола у пациенток с послеродовой депрессией не наблюдались [63; 91; 121], хотя было высказано предположение, что женщины с послеродовой депрессией могут проявлять повышенную чувствительность к передаче сигналов эстрогена на основе изменений в экспрессии эстроген-чувствительных транскриптов [91], что может включать эпигенетические изменения [110] или различия в молекулах передачи сигналов эстрогена. Кроме того, известно, что передача сигналов эстрогена влияет на другие пути, участвующие в настроении, такие как ось HPA (обзор см. в [122]) (рис. 2). Известно, что передача сигналов эстрогена влияет на функцию оси HPA, что позволяет предположить, что нарушение регуляции репродуктивных гормонов может привести к нарушению регуляции уровня гормонов стресса, еще одного потенциального биохимического медиатора послеродовой депрессии, тем самым способствуя послеродовой депрессии (рис. 2). Интересно, что некоторые исследования показывают, что лечение эстрогенами снижает риск развития послеродовой депрессии [123] и вызывает снижение симптомов депрессии в послеродовом периоде [124−128] (обзор см. в [129]). На экспериментальных моделях животных хорошо установлено, что прекращение приема эстрадиола вызывает депрессивно-подобное поведение. У крыс с удаленными яичниками наблюдается повышенное депрессивное поведение, которое прекращается при лечении эстрадиолом [130; 131]. В экспериментах по псевдобеременности, призванных имитировать гормональные колебания в послеродовом периоде с экзогенным введением прогестерона и эстрадиола, прекращение приема гормонов у псевдобеременных мышей усиливало депрессивно-подобное поведение [114; 132; 133], которое снижалось при продолжении лечения эстрадиолом [114]. Эти эксперименты демонстрируют, что в контролируемой системе отмены репродуктивных гормонов достаточно, чтобы вызвать депрессивно-подобное поведение, а лечение эстрогенами способно оказывать антидепрессивное действие на животных моделях послеродовой депрессии.

5.1.2. Прогестерон

Было показано, что в отличие от антидепрессивного эффекта эстрогена, лечение прогестероном увеличивает риск [123] и ухудшает показатели депрессии у женщин в послеродовом периоде [126]. Например, более высокие уровни прогестерона коррелируют с худшими показателями депрессии у женщин в послеродовом периоде [134]. Однако другие исследования показали, что лечение прогестероном снижает частоту рецидивов послеродовой депрессии у женщин с предыдущими послеродовыми депрессивными эпизодами (обзор см. в [135]), а более низкие уровни прогестерона коррелируют с увеличением показателей депрессии [136]. К сожалению, эти клинические исследования оставляют невыясненным влияние прогестерона на лечение послеродовой депрессии. Как упоминалось выше, у экспериментальных животных отмены репродуктивных гормонов, в том числе прогестерона, достаточно, чтобы вызвать депрессивноподобное поведение [114; 132; 133]. Интересно, что введение прогестерона вызывало депрессивно-подобное поведение у мышей только после 3 дней отмены [137]. Эффект отмены прогестерона на депрессивноподобное поведение также можно имитировать путем блокирования метаболизма прогестерона с помощью лечения финастеридом, что приводит к снижению уровня нейростероидов, производных прогестерона, таких как аллопрегнанолон, опосредующих депрессивно-подобные эффекты отмены прогестерона [137]. Роль нейростероидов в нейробиологии послеродовой депрессии будет конкретно рассмотрена в подразделе ниже.

5.1.3. Окситоцин

Окситоцин участвует в послеродовой депрессии, поскольку хорошо известна его роль в регулировании эмоций, социального взаимодействия, стресса и отношений матери и ребенка, включая роды, лактацию и привязанность [138]. Кроме того, ему уделяется внимание при послеродовой депрессии, что в значительной степени связано с ролью окситоцина в лактации и трудностях грудного вскармливания, связанных с послеродовой депрессией [139−141], которые могут иметь общую нейроэндокринную основу [142]. В соответствии с этим представлением было показано, что уровни окситоцина во время грудного вскармливания обратно коррелируют с симптомами депрессии [143], а снижение уровня окситоцина в плазме является предиктором развития послеродовой депрессии [64]. Однако интраназальное лечение окситоцином не улучшило показатели материнской чувствительности [144], а в отдельном исследовании воздействие окситоцина в перинатальном периоде увеличивало риск послеродовой депрессии [145]. Таким образом, вопреки распространенному мнению, оказывается, что окситоцин не связан с улучшением настроения, но может фактически ухудшить настроение у женщин с послеродовой депрессией.
Многочисленные исследования на животных моделях продемонстрировали роль окситоцина в опосредовании материнского поведения (обзор см. в [146]). Однако очень немногие исследования изучали влияние окситоцина на депрессивное поведение в послеродовом периоде. Одно исследование показало, что самки, у которых отсутствует рецептор окситоцина (Oxtr−/−) проявляют нарушения/нежелание проявлять материнскую заботу, но не связаны с изменением депрессивно-подобного поведения в послеродовом периоде [147]. Таким образом, несмотря на четкую механистическую связь между окситоцином и материнским поведением, доказательства того, что окситоцин является важнейшим медиатором нейробиологии, лежащей в основе послеродовой депрессии, остаются в значительной степени необоснованными (обзор см. в [148]). Тем не менее, интересное недавнее исследование продемонстрировало снижение уровней мРНК окситоцина в PVN мышей, которые демонстрируют поведение, подобное послеродовой депрессии, после стресса, связанного с гестационным ограничением, и антидепрессивного эффекта инъекции окситоцина в PVN [149] (PVN — паравентрикулярные ядра гипоталамуса, место выработки окситоцина, прим. пер.).

5.1.4. Пролактин

Подобно окситоцину, пролактин играет хорошо установленную роль в лактации и материнском поведении (обзор см. в [142]). Исследование показало, что женщины с послеродовой депрессией реже кормили грудью и имели более низкие уровни пролактина в сыворотке [150], а у женщин с послеродовой депрессией, которые кормили грудью, уровень пролактина также был снижен [151]. Кроме того, снижение уровня пролактина было обнаружено у женщин с более высокими показателями послеродовой депрессии и у женщин с повышенным риском развития послеродовой депрессии [120]. Таким образом, было высказано предположение, что нарушение лактации и послеродовая депрессия могут иметь общий патофизиологический механизм [142]. В соответствии с ролью пролактина в нормальном уходе за матерями, мыши с нокаутом пролактина (Prlr−/−) имеют значительные недостатки в материнском поведении и лактации [152]. Интересно, Prlr−/− мыши также демонстрируют тревожно-подобное поведение, но сообщений об изменениях в депрессивно-подобном поведении нет [152]. Недавнее исследование также продемонстрировало снижение воспитательного поведения у потомства самок со сниженным уровнем пролактина, которое можно восстановить с помощью лечения экзогенным пролактином [153]. Эти исследования указывают на роль пролактина в обеспечении нормального материнского поведения, а не на его непосредственное участие в послеродовой депрессии.

5.2. Гормоны стресса (кортизол, АКТГ, КРГ)

Дисфункция оси HPA вовлечена в невропатологию, лежащую в основе послеродовой депрессии (обзоры см. в [13, 14, 154, 155]). Частично это основано на том факте, что стресс является важным фактором риска послеродовой депрессии, а нейроэндокринные нарушения являются одним из наиболее последовательных результатов при большом депрессивном расстройстве [156]. В соответствии с ролью дисфункции оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в послеродовой депрессии имеются данные об изменении уровней кортизола, АКТГ и КРГ у пациенток, страдающих послеродовой депрессией [13]. Было предложено даже считать повышенный уровень КРГ диагностическим критерием послеродовой депрессии [66]. Однако эти утверждения остаются спорными [67], а участие оси HPA в послеродовой депрессии остается недоказанным [68]. Имеются доказательства того, что регуляция оси HPA может быть нарушена у женщин с послеродовой депрессией, включая снижение чувствительности к тесту на подавление дексаметазона [13] и изменение соотношения уровней АКТГ и кортизола [157]. Интересно, что женщины, перенесшие послеродовую депрессию в анамнезе, демонстрируют увеличение стимулированного кортизола [158], что позволяет предположить, что отмена гонадных стероидов усиливает функцию оси HPA, особенно у женщин с историей послеродовой депрессии. Однако в этой литературе есть несоответствия с некоторыми исследованиями, не подтверждающими дисфункцию оси HPA при послеродовых расстройствах настроения [68], и был высказан призыв к проведению дополнительных исследований для разрешения этих противоречивых сообщений [67].
Известно, что неблагоприятные жизненные события изменяют функцию оси HPA, что приводит к повышенной уязвимости в отношении расстройств настроения. Таким образом, данные, указывающие на дисфункцию оси HPA при послеродовой депрессии, могут быть эпифеноменом, связанным с повышенным риском у пациенток с предыдущими неблагоприятными событиями в жизни. Соответственно, на экспериментальных моделях животных было продемонстрировано, что стресс в раннем возрасте вызывает перепрограммирование оси HPA, а также усиливает депрессивно-подобное поведение в послеродовой период и вызывает дефицит материнской заботы [159; 160].
Прямые доказательства, подтверждающие роль дисфункции оси HPA в послеродовой депрессии, получены из экспериментальных данных о том, что парадигмы хронического стресса во время беременности [57] или во время лактации [55] достаточны, чтобы вызвать депрессивно-подобное поведение у послеродовых грызунов и ухудшить материнское поведение. Эффекты, вероятно, опосредованы гормоном стресса кортикостероном, поскольку экзогенный кортикостерон, вводимый во время беременности и/или в послеродовом периоде, также вызывает депрессивно-подобное поведение у животных в послеродовом периоде и нарушение материнского поведения [53; 57; 161]. Кроме того, блокирование передачи сигналов CRH с помощью анталармина снижает депрессивно-подобное поведение в мышиной модели послеродовой депрессии [57].
Чтобы непосредственно изучить роль дисфункции оси HPA в послеродовых расстройствах настроения, было создано несколько экспериментальных моделей, которые демонстрируют неадекватную активацию оси HPA в послеродовом периоде, включая генетический и вирусный нокдаун K+/Cl− котранспортера, KCC2, на нейронах CRH в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVN) и неадекватная активация CRH в нейронах PVN с использованием дизайнерских рецепторов, исключительно активируемых дизайнерскими лекарствами (DREADD) [162]. Эти экспериментальные модели, которые приводят к неспособности подавить вызванную стрессом активацию оси HPA в послеродовой период, достаточны для того, чтобы вызвать депрессивно-подобное поведение в послеродовом периоде и ухудшить материнское поведение. Эти исследования с использованием экспериментальных моделей предоставляют прямые доказательства того, что чрезмерная активация оси HPA способна вызывать аномальное послеродовое поведение.

5.3. Нейростероиды (с акцентом на аллопрегнанолон) при послеродовой депрессии

Метаболиты стероидных гормонов, оказывающие воздействие на мозг, называются нейроактивными стероидами или нейростероидами. Было показано, что нейроактивный метаболит прогестерона, аллопрегнанолон, оказывает анксиолитическое и антидепрессивное действие [69], которое, как полагают, опосредовано, по крайней мере частично, способностью аллостерически потенцировать ГАМКА рецепторы (ГАМКАRs), эта тема обсуждается далее в разделе 6.1. Кроме того, изменения уровня аллопрегнанолона могут быть связаны с послеродовой депрессией (обзор см. в [69]). Снижение уровня аллопрегнанолона коррелировало с увеличением показателей депрессии у женщин на поздних сроках беременности [76]. Дополнительные исследования продемонстрировали изменение уровней ГАМК и нейростероидов в связи с послеродовой депрессией [163]. Было показано, что повышенные уровни аллопрегнанолона снижают риск развития послеродовой депрессии [74], а полиморфизм в гене, участвующем в синтезе аллопрегнанолона, семействе альдокеторедуктазы 1, C2 (AKR1C2), который приводит к более низким уровням аллопрегнанолона, связан с увеличение показателей депрессии во время беременности [164]. Интересно, что лечение антидепрессантами повышает уровень аллопрегнанолона [70−73] и лечение запатентованной формулой аллопрегнанолона, брексанолоном, продемонстрировали значительное улучшение показателей депрессии при лечении послеродовой депрессии в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [165].
В экспериментах блокада выработки нейростероидов при лечении финастеридом усиливает депрессивно-подобное поведение на животных моделях [122; 137]. Уровни аллопрегнанолона отрицательно коррелировали с депрессивно-подобным поведением [122]. Мыши, у которых отсутствует ген, кодирующий определенный подтип ГАМК-рецепторов, содержащий субъединицу дельта (δ), которая является основным местом действия нейростероидов, или Gabrd−/− мыши, демонстрируют аномальное послеродовое поведение, включая депрессивно-подобное поведение, ограниченное послеродовым периодом, и дефицит материнской заботы [166]. Эти данные указывают на нарушение передачи сигналов аллопрегнанолона через содержащую δ-субъединицу ГАМКАRs в опосредовании послеродовой депрессии. Дальнейшее исследование механизмов, опосредующих аномальный послеродовой фенотип этой модели мышей, привело к открытию, что эти животные обладают неспособностью подавлять вызванную стрессом активацию оси HPA в перипартальный период [57]. В совокупности эти исследования начинают рассказывать убедительную историю о роли аллопрегнанолона, ГАМКергической сигнализации и функции оси HPA в основной нейробиологии послеродовой депрессии (рис. 2, 4, 5), которая обсуждается далее в разделе 6.1.
Рисунок 4: Влияние окружающей среды на синаптическую передачу и функцию нейронных сетей при послеродовой депрессии.
Существует сложное взаимодействие между факторами риска послеродовой депрессии из окружающей среды, включая стресс и нейровоспаление, на синаптическую передачу и функцию нейронной сети, связанную с расстройствами настроения. Гормоны стресса (и репродуктивные гормоны, не изображенные здесь) оказывают глубокое влияние на синаптическую передачу, изменяя глутаматергическую, ГАМКергическую и моноаминергическую передачу сигналов. Точно так же нейровоспаление связано с изменениями в нейротрансмиссии. Последствия изменения синаптической передачи сигналов на функцию нейронной сети очевидны. Таким образом, вполне возможно, что стресс, нейровоспаление и изменение синаптической передачи могут привести к дисфункции сети, связанной с послеродовой депрессией.
Рисунок 5: Сложное взаимодействие между потенциальными патологическими механизмами, способствующими послеродовой депрессии.
В этом обзоре освещаются разнообразные потенциальные патологические механизмы, связанные с послеродовой депрессией, включая нарушения репродуктивных/лактогенных гормонов, стресс и дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нейровоспаление, эпигенетику, изменение синаптической передачи и изменения на уровне цепей сетевых коммуникаций в областях мозга, связанных с настроением и/или «сетью материнской заботы». Это сложное взаимодействие между генетическими, экологическими и синаптическими/сетевыми функциями подчеркивает потенциальное разнообразие нейробиологии, лежащей в основе послеродовой депрессии. Мы предполагаем, что, хотя эти разнообразные механизмы способствуют гетерогенности популяции пациентов, вполне вероятно, что существуют общие черты в основных нейробиологических особенностях послеродовой депрессии.
6. Нейротрансмиттеры и послеродовая депрессия

В этом разделе будут рассмотрены доказательства нарушения нейротрансмиссии в нейробиологии, лежащей в основе послеродовой депрессии, включая роль классических нейротрансмиттеров (ГАМК и глутамат) и моноаминов (серотонин и дофамин). Существует большее количество исследований, посвященных дисфункции нейротрансмиссии при большом депрессивном расстройстве, однако для целей данного обзора этот раздел будет сосредоточен исключительно на послеродовой депрессии.

6.1 ГАМК

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе. Изменения в передаче сигналов ГАМК связаны с большим депрессивным расстройством (обзоры см. в [167; 168]). Таким образом, существует также интерес к потенциальной роли в послеродовой депрессии. Роль ГАМК во время беременности и в послеродовом периоде была подробно рассмотрена ранее [169]. Было показано, что уровни ГАМК, имеющие отношение к послеродовой депрессии, обратно коррелируют с показателями депрессии у женщин с риском развития послеродовой депрессии [163].
Экспериментально изменения в передаче ГАМКергических сигналов в течение нормального послеродового периода выявляются на основе исследований связывания [170; 171] и оценки уровней протеина ГАМКАR и мРНК [166; 170; 172−174]. Однако остается неясным, играют ли изменения в ГАМКергической передаче сигналов роль в послеродовой депрессии. Обещание таргетинга ГАМКергической передачи сигналов для лечения антидепрессантами во многом зависит от действия нейростероидов на определенные подтипы ГАМКАRs, особенно те, которые содержат субъединицу δ. Роль ГАМКАРецепторов, содержащих субъединицу δ, опосредующих аномальное послеродовое поведение, уже обсуждалась выше (5.3 Нейростероиды (фокус на аллопрегнанолон) при послеродовой депрессии).

6.2. Глутамат

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе. Большинство исследований, изучающих роль глутамата в расстройствах настроения, были сосредоточены на исследованиях визуализации и изменениях в функции нервных цепей, которые будут подробно рассмотрены ниже. Лишь в нескольких исследованиях изучались изменения в передаче сигналов глутамата в связи с послеродовой депрессией (обзор см. в [175]). Уровни глутамата в медиальной префронтальной коре значительно повышены у женщин с послеродовой депрессией по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [176]. Однако было обнаружено снижение уровня глутамата в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) у женщин с послеродовой депрессией [177]. Интересно, что лечение прогестероном восстановило уровень глутамата в DLPFC [177]. Таким образом, гормональные колебания в послеродовом периоде могут изменить передачу сигналов глутамата, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, способствуют ли нарушения глутаматергической передачи сигналов послеродовой депрессии, а также для дальнейшего изучения потенциального взаимодействия с репродуктивными гормонами.

6.3. Серотонин

Моноамины, включая серотонин, вовлечены в развитие большого депрессивного расстройства [178], о чем свидетельствуют антидепрессивные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при лечении депрессии. Что касается послеродовой депрессии, SNP в TPH2, который является ферментом на лимитирующей стадии синтеза серотонина, связаны с послеродовой депрессией [100], как рассмотрено выше (раздел 3.5 TPH2). Чтобы изучить потенциальные изменения в передаче сигналов серотонина, связанные с послеродовой депрессией, Мозес-Колко и др. исследовали потенциал связывания 5HT1A с использованием лиганда [11C]WAY100635. Связывание рецепторов 5HT1A было значительно снижено у женщин с послеродовой депрессией по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [179]. Наибольшее снижение связывания 5НТ1А-рецепторов наблюдалось в передней поясной извилине и мезиотемпоральной коре [179]. В двух независимых экспериментальных моделях мышей со сниженной экспрессией 5НТ (Pet-1−/− и TPH−/−), наблюдались серьезные нарушения материнского поведения [180; 181], которые были спасены путем восстановления серотонинергической передачи сигналов [181]. Эти данные ясно указывают на роль серотонинергической передачи сигналов в опосредовании аномального материнского поведения, однако остается неясным, играет ли серотонин роль в депрессивно-подобном поведении в послеродовом периоде.

6.4. Дофамин

Моноаминергическая гипотеза депрессии в основном сосредоточена на серотонине, но есть также данные, указывающие на роль передачи сигналов дофамина при депрессии (обзор см. в [182]). Потенциально связанные с послеродовой депрессией, мутации DR1 у людей связаны со специфическим поведением матери, ориентирующимся в сторону от младенца, тогда как мутации в DR2 связаны с вокализацией матери, направленной на ребенка [102]. Хорошо известно, что дофамин играет роль в пути вознаграждения, обеспечивая основу для гипотезы о том, что, наоборот, дефицит этого пути может также играть роль в депрессии (обзор см. в [183]). Недавнее элегантное исследование Tye et al. продемонстрировало, что двунаправленный контроль дофаминовых нейронов среднего мозга изменяет депрессивно-подобное поведение после хронического стресса: ингибирование дофаминовых нейронов среднего мозга увеличивает депрессивно-подобное поведение, в то время как активация дофаминовых нейронов среднего мозга снижает депрессивно-подобное поведение у грызунов [184], указывая на прямую роль дофамина при депрессии. В литературе имеются данные о роли дофамина в поведении матери. Например, наблюдается увеличение высвобождения дофамина в прилежащем ядре у послеродовых и обработанных гормонами самок при взаимодействии с детенышами [185]. В ответ на стимулы детенышей только у самок в послеродовом периоде и у самок, получавших гормональное лечение, высвобождение дофамина увеличилось по сравнению с базальным высвобождением. Уровни дофамина повышаются в прилежащем ядре лактирующих крыс во время вылизывания и ухода за детенышем [186]. Интересно, что у самок с высоким уровнем вылизывания и ухода наблюдается повышение уровня дофамина и снижение связывания переносчика дофамина [186]. Лечение антагонистом транспортера дофамина увеличило вылизывание/уход за детенышами у самок с низким уровнем вылизывания/ухода [186]. Кроме того, у мышей, которые естественным образом проявляют материнское пренебрежение, наблюдалась нарушение регуляции передачи сигналов дофамина [187]. Эти данные показывают, что передача сигналов дофамина может влиять как на депрессивно-подобное поведение, так и на материнский уход.
7. Нейровоспалительные механизмы при послеродовой депрессии

Воспалительные реакции можно разделить на две группы: провоспалительные и противовоспалительные. Изменения воспалительных реакций происходят на протяжении всей нормальной беременности, а нейровоспалительные изменения становятся влиятельными факторами в нейробиологии послеродовой депрессии (обзор см. в [188]). Следующий раздел будет посвящен обзору доказательств, подтверждающих нейровоспалительные изменения при послеродовой депрессии.

Изменение функции иммунной системы в перинатальном периоде и связь с депрессией привели к гипотезе о том, что нейровоспаление может играть роль в уязвимости к расстройствам настроения в послеродовом периоде. Однако лишь немногие исследования непосредственно изучали роль иммунной системы в послеродовой депрессии. Было показано, что количество Т-клеток отрицательно коррелирует с симптомами депрессии в послеродовом периоде [189]. Имеются противоречивые сообщения об уровнях IL-6 у пациенток с послеродовой депрессией [190; 191]. Было показано, что уровни IL-6 и IL-1β значимо и положительно связаны с показателями депрессии у женщин в послеродовом периоде [192]. Другое исследование показало, что повышенные уровни IL-6 и TNF-α при родах связаны с депрессивным настроением в послеродовом периоде [193]. Было обнаружено, что повышенные уровни IL-6 и рецептора IL-6 коррелируют с послеродовой депрессией [194], а другое исследование подтвердило повышение уровней IL-6 и IL-8, но только у матерей, родивших преждевременно [195]. Снижение уровня IFN-γ и более низкое соотношение IFNγ:IL-10 также связаны с послеродовой депрессией [150]. Однако другие исследования не обнаружили связи между уровнями IL-6 и TNF-α и симптомами депрессии у женщин в послеродовом периоде [16; 191], хотя они обнаружили положительную взаимосвязь между уровнями этих цитокинов и предыдущими неблагоприятными жизненными событиями [196], связывающую нейровоспаление с хорошо установленным фактором риска послеродовой депрессии. Также было показано, что повышенные уровни IL-1β связаны с оценкой депрессии в послеродовом периоде [16].
Кинурениновый путь также участвует в послеродовой депрессии. Повышенный уровень кинуренина был связан с послеродовой депрессией, а уровни кинуренина положительно связаны с показателями депрессии [197]. Было высказано предположение, что более высокие уровни кинуренина предполагают вызванную воспалением деградацию триптофана, что ограничивает выработку серотонина и способствует депрессии у женщин с послеродовой депрессией.
Как видно из этих обобщенных исследований, существуют противоречивые сообщения о воспалительных изменениях, связанных с послеродовой депрессией, и ограниченное количество сообщений затрудняет определение роли нейровоспаления в нейробиологии, лежащей в основе послеродовой депрессии. Необходимы дальнейшие исследования.

8. Механизмы, связанные с нейронными контурами, при послеродовой депрессии

В следующих подразделах будут рассмотрены доказательства изменения активности внутри и между конкретными нейронными сетями, связанные с послеродовой депрессией, измененными связями белого вещества и изменениями в сетевых нейронных колебаниях у женщин с послеродовой депрессией. Имеются существенные доказательства изменений в нейронных сетях, связанных с большим депрессивным расстройством (обзор см. в [198]). Однако здесь мы сосредоточимся конкретно на изменениях, связанных с послеродовой депрессией (обзоры см. в [199; 200]), выделив изменения, которые аналогичны тем, которые наблюдаются при большом депрессивном расстройстве или тем, которые, как известно, участвуют в «сети материнской помощи». Этот раздел также ограничит внимание функциональными, а не структурными изменениями, связанными с послеродовой депрессией, поскольку вполне вероятно, что послеродовая депрессия представляет собой «зависимое от состояния» расстройство, а не структурное расстройство.

8.1. Визуализационные исследования на людях

Методы функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) продемонстрировали изменения в функциональных связях в состоянии покоя у женщин с послеродовой депрессией по сравнению со здоровыми людьми, включая снижение активности передней поясной извилины, миндалевидного тела, гиппокампа и дорсолатеральной префронтальной коры, а также снижение корково-кортикальной и кортиколимбическая связь [77]. Исследования, изучающие функциональные связи в состоянии покоя в нейронной сети режима по умолчанию (DMN), участвующей в социальном познании, продемонстрировали нарушения связи между корой задней поясной извилины и правым миндалевидным телом у женщин с послеродовой депрессией [201]. Исследования, изучающие региональную однородность, также продемонстрировали увеличение однородности в задней поясной извилине, лобной доле, теменной доле, медиальной лобной извилине, медиальной лобной извилине и снижение однородности в нижней височной извилине, средней височной извилине, верхней височной доле и лобной доле у пациенток с послеродовой депрессией [202]. Хотя мы еще не до конца осознаем последствия этих изменений связей в состоянии покоя, они согласуются с представлением о том, что послеродовая депрессия включает в себя изменения на сетевом уровне в функции мозга.
Дополнительные исследования изучали изменения в функциональных связях у пациенток с послеродовой депрессией во время выполнения заданий или в ответ на стимулы, относящиеся к младенцу. Ослабленная активность орбитофронтальной коры в ответ на нейтральные раздражители, сниженная активность миндалевидного тела в ответ на негативные слова и ослабленная активность полосатого тела в ответ на позитивные слова были связаны с увеличением показателей депрессии у женщин с послеродовой депрессией [203]. У женщин с послеродовой депрессией также наблюдалось снижение чувствительности миндалевидного тела в ответ на эмоционально валентные стимулы [204]. Снижение активности вентрального полосатого тела при выполнении задачи денежного вознаграждения также было продемонстрировано у женщин с послеродовой депрессией [205]. Другое исследование показало, что снижение активности дорсомедиальной префронтальной коры и миндалевидного тела в ответ на негативные выражения лица было связано с повышенной враждебностью, связанной с младенцем, у женщин с послеродовой депрессией [206]. В нескольких исследованиях изучались изменения функциональной активности в ответ на плач или образ собственного младенца. У женщин в послеродовом периоде с симптомами депрессии не наблюдалось активации распределенной сети пара/лимбических и префронтальных областей в ответ на крик собственного 18-месячного ребенка [207]. Кроме того, у женщин в послеродовом периоде с депрессией также наблюдалась ослабленная активация полосатого тела, орбитофронтальной области, дорсальной передней поясной извилины, медиальной верхней лобной извилины, затылочных веретенообразных областей и медиальной активации таламуса в ответ на плач собственного ребенка [207]. Женщины с послеродовой депрессией демонстрировали пониженную активность дорсально-передней поясной извилины в ответ на печальные лица своих младенцев и снижение активности орбитофронтальной коры, островковой, префронтальной и островковой/стриарной областей в ответ на радостные лица своих младенцев [207]. Аналогичное исследование продемонстрировало увеличение реактивности правой миндалины, но снижение связи миндалевидного тела с островковой корой у женщин с послеродовой депрессией в ответ на просмотр изображений своих собственных и других младенцев [208]. Снижение связи миндалевидного тела с островковой корой также коррелировало с показателями депрессии у женщин с послеродовой депрессией [208]. Аналогичным образом, снижение реактивности миндалевидного тела у женщин с послеродовой депрессией также наблюдалось в ответ на просмотр позитивного изображения лица собственного ребенка или незнакомых позитивных лиц [209]. В совокупности, по-видимому, существует консенсус между многими из этих исследований, указывающих на изменение активности миндалевидного тела, префронтальной коры, поясной извилины и островковой доли при послеродовой депрессии, что указывает на дефицит хорошо известных лимбических областей в сочетании с различиями в обработке эмоционально значимых раздражителей у пациенток с послеродовой депрессией.

8.2. Молекулярная визуализация

Подходы позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) использовались для изучения изменений плотности рецепторов, переносчиков лигандов, ферментов, захвата лекарств или высвобождения эндогенных нейротрансмиттеров при послеродовой депрессии. С помощью этого подхода было показано, что плотность МАО-А увеличивается в префронтальной коре и передней поясной извилине у женщин с послеродовой депрессией [210; 211], аналогично наблюдениям у субъектов с депрессией, не связанной с послеродовым периодом [212]. ПЭТ также использовалась для демонстрации снижения связывания рецепторов серотонина в мезиотемпоральной коре (в источнике 179 не указано, что из себя представляет мезиотемпоральная кора, но сказано, что она включает миндалевидное тело и гиппокамп - прим. пер.), передней поясной извилине и орбитофронтальной коре [179], тогда как не было обнаружено изменений в связывании с дофаминовыми D2/D3-рецепторами в полосатом теле [213].
Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) использовалась для оценки изменений уровней нейромедиаторов в мозге, связанных с послеродовой депрессией (рис. 4, 5). Используя этот подход, было продемонстрировано, что уровень глутамата выше у женщин с послеродовой депрессией [176]. Напротив, было показано, что уровни ГАМК снижаются в затылочной коре во всех группах женщин в послеродовом периоде, но никаких изменений, связанных с послеродовой депрессией, не наблюдалось [78]. Другое исследование не выявило изменений в уровнях ГАМК или аллопрегнанолона, связанных с послеродовой депрессией [78]. Существует нехватка исследований, использующих методы визуализации для изучения нейробиологии, лежащей в основе послеродовой депрессии. Несмотря на ограниченность доступной информации, в доступных исследованиях, по-видимому, существует консенсус, указывающий на измененную активность миндалевидного тела, префронтальной коры, поясной коры и островка, что согласуется с большим объемом доступной литературы, посвященной большому депрессивному расстройству, тогда как информация об изменениях нейромедиаторов, связанных с послеродовой депрессией, гораздо более ограничена.

8.3. Изменения в связях белого вещества при послеродовой депрессии

Диффузионно-тензорная визуализация — это метод нейровизуализации на основе МРТ, который позволяет оценить расположение, ориентацию и анизотропию участков белого вещества головного мозга (анизотропия - это величина, характеризующая «направленную» организацию структуры головного мозга, которая зависит от количества и ориентации проводящих путей (трактов) белого вещества головного мозга. Эта величина отражает уровень белого вещества в нервных трактах - прим. пер.). Лишь недавно этот подход был применен к послеродовой депрессии. Единственное исследование продемонстрировало более низкую фракционную анизотропию в передней конечности внутренней капсулы, ретролентикулярной внутренней капсуле и мозолистом теле, что коррелировало с показателями депрессии у женщин с послеродовой депрессией [214]. Интересно, что у женщин с послеродовой депрессией не наблюдается снижения структурной связи передней конечности внутренней капсулы и колена мозолистого тела, которое наблюдается при большой депрессии [215]. Эти данные подтверждают изменение связности в определенных нейронных цепях при послеродовой депрессии, однако остается неясным, являются ли эти структурные изменения причиной или следствием послеродового депрессивного состояния.

8.4. Изменения нейрональных колебаний во время беременности

Экспериментально нейрональные колебания отражают скоординированную функциональную активность, которую можно исследовать между конкретными нейронными сетями (обзор см. в [216]). Изменения в сетевых колебаниях были вовлечены в большое депрессивное расстройство [217], однако этот тип сетевой активности не оценивался при послеродовой депрессии. Таким образом, в этом разделе будут обсуждаться исследования, имеющие отношение к послеродовой депрессии, которые указывают на изменение нейрональных колебаний при послеродовой депрессии. Показано, что интернейроны (интернейрон - это нейрон, связанный только с другими нейронами, в отличие от двигательных нейронов, иннервирующих мышечные волокна, и сенсорных нейронов, преобразующих стимулы из внешней среды в электрические сигналы - прим. пер.) играют решающую роль в генерации нейрональных колебаний (обзор см. в [218]). Было показано, что передача ГАМКергических сигналов, в частности тоническое ГАМКергическое торможение, опосредованное рецепторами, содержащими δ-субъединицу ГАМКА-рецептора (ГАМКАR), в парвальбумин (PV)-положительных интернейронах, играет роль в генерации гамма-колебаний [219; 220]. Экспрессия δ-субъединицы ГАМКАR на интернейронах PV изменяется в послеродовом периоде, при этом экспрессия снижается во время беременности [219; 220]. Измененная экспрессия δ-субъединицы ГАМКАR в интернейронах PV в течение овариального цикла и во время беременности связана с увеличением частоты гамма-колебаний в субрегионе СА3 гиппокампа in vitro [219; 220] и in vivo [221], которые можно восстановить с помощью экзогенного лечения аллопрегнанолоном [219].
В том, что касается послеродовой депрессии, мыши, у которых отсутствует ГАМКАR δ-субъединица (Gabrd−/−мыши) демонстрируют депрессивно-подобное поведение, ограниченное послеродовым периодом и дефицитом материнской заботы [166]. На основании данных, обобщенных выше, потеря ГАМКАR δ-субъединицы, вероятно, изменяет способность PV-позитивных интернейронов генерировать колебания, что было продемонстрировано в субрегионе CA3 гиппокампа [219]. Однако необходимы будущие исследования, чтобы определить, лежат ли нарушения способности генерировать нейрональные колебания в определенных сетях в основе «зависимых от состояния» изменений, связанных с послеродовой депрессией.

8.5. Изменения в «сети материнской заботы»

Нейронные сети, участвующие в вознаграждении/мотивации, эмоциональной регуляции и исполнительных функциях, вовлечены в сеть материнской помощи (обзор см. в [222]). Как обсуждалось выше, исследования визуализации, изучающие функциональную активность в ответ на раздражители младенца, выявили вовлечение определенных областей мозга, таких как миндалевидное тело, поясная кора, префронтальная кора, полосатое тело и островковая доля, в нормальную материнскую заботу, и было показано, что эти области нарушены при послеродовой депрессии (Раздел 8.1. Визуализирующие исследования на людях).
Сеть материнской заботы в большей степени изучена на экспериментальных животных (обзоры см. [222; 223]). Эти исследования были сосредоточены на медиальной преоптической области и проекциях на вентральную покрышку и периакведуктальную серую область при осуществлении материнской заботы. Проекции миндалевидного тела, ядра ложа терминальной полоски и передней поясной извилины вовлечены в материнский аффект (обзор см. в [223]). Недавние исследования также продемонстрировали, что связи между медиальной преоптической областью и вентральной областью покрышки необходимы для извлечения детенышей (видимо, имеется в виду рождение - прим.пер.) у мышей [224]. Сайт-специфическая инактивация определенных областей мозга использовалась для картирования сети материнской мотивации, которая идентифицировала медиальную преоптическую область, вентральную покрышку, медиальную префронтальную кору и переднюю поясную кору [225] как критические. В совокупности эти исследования информативны для выявления конкретных сетей, участвующих в обеспечении нормального материнского поведения в послеродовом периоде, и потенциально идентифицируют сети, которые повреждены при послеродовой депрессии.

9. Выводы

В этом обзоре суммированы многочисленные механизмы, лежащие в основе нейробиологии послеродовой депрессии, включая генетические и эпигенетические факторы, биохимические факторы, нейровоспалительные изменения, а также изменения на уровне контуров. Гетерогенность популяции пациентов, включая время появления симптомов и неблагоприятные жизненные события в анамнезе, позволяет предположить, что эти механизмы могут играть роль у некоторых людей, но не обязательно у других. Более того, эти потенциальные механизмы не действуют изолированно, а тесно взаимосвязаны, и вполне вероятно, что многочисленные факторы в совокупности могут способствовать развитию послеродовой депрессии. Здесь мы пытаемся интегрировать некоторые из этих потенциальных патологических механизмов (обзор см. в [226]). Одним из преобладающих факторов риска развития послеродовой депрессии является стресс и предшествующие неблагоприятные жизненные события. Стресс и неблагоприятные жизненные события, в свою очередь, связаны с нейроэндокринными изменениями, обнаруженными при послеродовой депрессии, включая перепрограммирование оси HPA и эпигенетические изменения, которые также могут влиять на функцию HPA. Эпигенетические изменения в послеродовом периоде также были связаны с изменениями известных биохимических факторов, включая эстрадиол и аллопрегнанолон (рис. 1, рис. 5).

Эпигенетические изменения также связаны с нейровоспалительными изменениями [227]. Специфические эпигенетические изменения были продемонстрированы у женщин, у которых позже развилась послеродовая депрессия, в гене HP1BP3 [228], который также оказался чувствительным к регуляции эстрадиола [110] и имеет решающее значение для нормальной материнской заботы [111]. Таким образом, существует двунаправленная связь между эпигенетическими, нейроэндокринными и нейровоспалительными изменениями, которые могут в совокупности влиять на настроение в послеродовой период (рис. 1, 3, 4, 5).
Рисунок 3: Гормоны стресса и воспаление при послеродовой депрессии.
На протяжении всей нормальной беременности наблюдаются изменения нейровоспалительных маркеров. Было высказано предположение, что нарушение этих перинатальных нейровоспалительных изменений может способствовать послеродовой депрессии. Одним из потенциальных виновников, негативно влияющих на нейровоспаление во время беременности, является ось HPA. Гормоны стресса являются известными регуляторами иммунной функции. Таким образом, нарушение функционирования оси HPA и изменение уровня гормонов стресса могут повлиять на иммунную функцию. Кроме того, иммунные проблемы также могут активировать ось HPA, что приводит к изменению уровня гормонов стресса. Таким образом, нарушения взаимодействия между гормонами стресса и нейровоспалением могут способствовать послеродовой депрессии.
Например, известно, что гормоны стресса влияют на нейровоспаление, и, следовательно, изменение функции оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может влиять на перинатальные нейроиммунные изменения, способствующие послеродовой депрессии. И наоборот, нейровоспаление может также влиять на функцию оси HPA, что также может способствовать послеродовой депрессии (рис. 3). Кроме того, нейроэндокринные изменения, такие как изменения уровней нейростероида аллопрегнанолона, могут влиять на передачу ГАМКергических сигналов [229]. Также известно, что ГАМКергическая передача сигналов является критическим регулятором функции оси HPA и, следовательно, ось HPA может влиять на нейровоспалительные реакции. Кроме того, учитывая роль ГАМКергической передачи сигналов в регуляции нейрональных колебаний, это потенциальный механизм, связывающий нейроэндокринные изменения с изменениями активности на уровне контуров, которые могут способствовать зависимым от состояния изменениям настроения (рис. 4, 5). Существует сложное взаимодействие между стрессом, нейровоспалением, синаптической передачей и функцией сети, имеющее отношение к расстройствам настроения. Гормоны стресса и нейровоспаление изменяют синаптическую передачу, оказывая прямое воздействие на функцию цепи, что может способствовать послеродовой депрессии (рис. 4). Это обсуждение подчеркивает, что предполагаемые нейробиологические механизмы, лежащие в основе послеродовой депрессии, тесно взаимосвязаны и включают в себя разнообразные потенциальные патологические механизмы, связанные с послеродовой депрессией, такие как нарушения репродуктивных/лактогенных гормонов, стресс и дисфункция оси HPA, нейровоспаление, эпигенетика, синаптическая передача, а также изменения в сетевой коммуникации на уровне отдельных нейронных сетей (рис. 5). Эти разнообразные механизмы повышают вероятность того, что могут существовать многочисленные механизмы, опосредующие развитие общих патофизиологических признаков, связанных с послеродовой депрессией. Понимание основной патофизиологии послеродовой депрессии может не только помочь нам понять послеродовую депрессию, но, вероятно, прольет свет на нейробиологию, лежащую в основе нормального ухода и поведения матери.